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冷痛(Cold pain)是神经痛中的常见症状,然而国内外聚焦冷痛的研究却刚刚起步,冷痛机理远不明晰。本课题组在前一自然基金研究中意外发现白细胞介素(IL)-33/ST2通路与冷痛感知和神经病理性冷痛高度相关;进一步实验提示其可能与冷受体TRPM8有关。在此基础上,本项目将:1)利用转基因动物结合病毒载体工具,特异性调控背根神经节(DRG)中卫星细胞IL-33和神经元ST2,明确细胞特异性IL-33/ST2通路在冷痛中的关键作用;2)利用行为学、分子生物学、电生理、钙成像等技术,明确TRPM8在IL-33介导冷痛及DRG神经元兴奋中的作用;3)阐明IL-33作用于ST2后通过募集接头分子TIRAP,结合PIP2,进而激活/增敏TRPM8导致冷痛的机制。该研究将阐明IL-33/ST2通路对冷受体TRPM8的调控机制及其在冷痛中的关键作用,有助于揭示冷痛机理,为冷痛特异性治疗提供新靶点。
冷痛(Cold pain)是神经痛中的常见症状,但是冷痛的病理生理机制远不明晰。本课题在前期研究基础上进一步明确背根神经节(DRG)中白细胞介素(IL)-33/ST2通路在神经病理性冷痛中的作用及TRPM8的调控作用。具体研究结果如下:1)采用行为学技术,明确ST2基因敲除对坐骨神经分支性损伤(SNI)和奥沙利铂诱发神经病理性冷痛行为的缓解作用,以及外周IL-33导致神经病理性冷痛的作用。2)构建条件性基因敲除小鼠,明确DRG伤害性神经元ST2基因敲除对小鼠神经病理性冷痛行为的缓解作用。3)采用免疫荧光结合共聚焦技术,明确DRG中IL-33在小鼠卫星细胞的定位,并结合RNA scope技术从mRNA和蛋白两个水平明确ST2在小鼠DRG神经元的表达和定位;采用免疫组化技术明确ST2在人DRG神经元中的表达和定位。4)采用qPCR和WB技术发现,神经痛小鼠DRG中IL-33、ST2和TRPM8的表达显著增加。5)采用电生理技术,发现ST2基因敲除显著抑制神经痛诱发的DRG神经元兴奋性增加。6)采用行为学技术,发现TRPM8阻断剂或者杀死TRPM8神经元显著抑制IL-33诱发冷痛行为的影响,而且小剂量TRPM8激动剂显著加剧IL-33的致痛作用。7) 采用钙成像技术研究发现,TRPM8通道特异性阻断剂或杀死TRPM8神经元显著抑制IL-33诱发DRG神经元钙内流。8) 神经痛小鼠DRG中ST2与TRPM8存在共定位。9)ST2基因敲除显著抑制神经痛诱发的TRPM8表达上调。10)运用CO-IP方法,发现神经痛小鼠DRG中ST2和TRPM8存在相互作用。该研究阐明了IL-33/ST2通路对冷受体TRPM8的调控机制及其在冷痛中的关键作用,有助于揭示冷痛机理,为冷痛特异性治疗提供新靶点。
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